胡亥做了皇帝，马上提拔赵高作郎中令。他们两个狼狈为奸，疯狂地屠杀大臣和公子公主，拼命地搜刮老百姓，很快就把朝政给搞乱了。
那还是胡亥刚即位不久，他宣召赵高入宫，得意洋洋地对赵高说：“人生在世，只不过一眨巴眼的功夫。寡人既然已经君临天下，打算享尽人间的荣华富贵，痛痛快快地玩乐玩乐，这样可以吗？”赵高马上逢迎着胡亥说：“对，对，对！贤明的君主就应该这样。不过，现在诸公子和众大臣对沙丘的事情都有怀疑。他们心里不服，恐怕早晚要闹大乱子。蒙恬虽然被关在监狱里，可他的兄弟蒙毅还掌握着军队。如果不先除掉这些人，陛下能安心玩乐吗？”他们两个嘀嘀咕咕地商议了一阵子，决定先把蒙氏兄弟杀死，然后再把秦始皇所有的公子公主都除掉。
秦始皇还有个孙子，是胡亥哥哥的儿子，名叫子婴，听说胡亥要诛杀蒙恬和蒙毅，急忙进宫去找胡亥，劝告他说：“蒙氏兄弟是先帝的功臣，如果杀了他们两个人，让大臣们各怀异心，那陛下还能治理好国家吗？”但是，胡亥根本不听子婴的劝告，仍然委派一个叫做曲宫的人做使者，到代地（今河北蔚县）去逼迫蒙毅自杀。曲宫见了蒙毅，转达胡亥的命令说：“先帝当初想立寡人做太子，你不同意，这就是不忠。本来，你犯了这么大的罪，应该满门抄斩。寡人不忍心这么做，只让你一个人自杀，也算恩重如山了，请你自己动手吧！”蒙毅不由得争辩起来，说：“我根本不知道立太子这回事。陛下这么说，可就太冤枉人了。”曲宫奉了赵高、胡亥的密令，不管蒙毅冤枉不冤枉，马上把他处死了。
与此同时，胡亥、赵高还派使者到阳周，去逼迫蒙恬自杀。蒙恬非常气愤，对使者说：“从先祖到我辈，蒙家忠心耿耿为国家效劳，已经有几代人了。别看我现在被关在监狱里，但只要招呼一声，我手下的那几十万士兵就会起来跟着一块儿造反。可是，为了不辜负先帝的恩德和先辈的教导，我宁可死了也不肯这么做。事情弄到这种地步，肯定是有奸臣向陛下说了坏话。我说这些也并非想免除一死，只是希望陛下能听听我的劝告，为天下的老百姓想一想。”那个使者说：“我奉命而来，不敢向陛下转达将军的话。”蒙恬不由得叹了一口气，流着眼泪说：“我蒙恬究竟犯了什么罪？难道就这样平白无故地死去吗？”他思量了许久，最后没有办法，还是服毒自杀了。丞相李斯和众大臣都知蒙氏兄弟死得冤枉，可是谁也不敢替他们说一句公道话。
胡亥害了蒙恬和蒙毅，又听信赵高的谗言，开始屠杀自己的兄弟姐妹。
原来，尽管胡亥、赵高等人采取了许多保密措施，沙丘篡改诏书的事，还是慢慢地传出去了。扶苏虽然死了，可胡亥还有二十多个哥哥。这些公子心里不服气，免不了在背地里发牢骚，说一些指责的话。胡亥心里有鬼，就把赵高叫来，跟他商量这件事。他对赵高说：“如今公子们都知道了沙丘的事，想跟寡人争夺皇位，这又该如何是好啊？”赵高说：“先帝本来有二十多个公子，陛下最年轻却继承了皇位，他们能服气吗？依我看，只有把他们都杀了，陛下才能高枕无忧。”胡亥听了连连点头，就把这件事交给赵高去办理。
于是，赵高便捏造了种种罪名，首先逮捕了6个公子和10个公主，把他们押到一个叫做杜（今陕西西安东南）的地方，统统地给杀死了。接着，又逮捕了12个公子，把他们一块儿拉到咸阳的大街上斩首示众。有一个叫将闾的公子，还有他的两个同胞弟弟，因为没有找到合适的罪名，赵高就把他们先囚禁在内宫里，等候发落。公子将闾不服，责问官吏为什么逮捕他。胡亥马上派了一个使者来，向他下命令说：“公子平时对陛下不尊重，犯了死罪，本来就应该杀头的！”公子将闾争辩道：“朝廷上有事，我从来没有失过礼；宗庙上有事，我从来没有失过节；奉命应对，也从来没有说过错话，这怎么能说是对陛下不尊重呢？请告诉我究竟犯了什么罪，即便是死也要死个明白！”那个使者说：“臣下也不明白。陛下怎么说就怎么办，我只不过是例行公事罢了。”公子将闾知道自己难免一死，不由得同他那两个弟弟抱头痛哭了一场，一块儿拔剑自杀了。
胡亥还有一个哥哥，叫做公子高。眼看着自己的兄弟姐妹就要被杀绝了，公子高急得吃不下饭，睡不着觉，整天坐立不安。他打算逃跑，可又怕连累妻子儿女，想来想去，感到总归免不了一死，倒不如主动一点儿，还可以保全妻子儿女的性命。于是，他就给胡亥写了一封信，要求为秦始皇去殉葬。他在信上说：“先帝死后，在地下一定非常寂寞。记得先帝活着的时候，不但管我吃饭穿衣，而且还赏给我一匹好马。如今，为了报答先帝的恩德，我情愿以身殉葬，到地下去服侍先帝。请陛下一定成全我的这一份孝心吧！”胡亥看了公子高的信，心中大喜，马上批准了公子高的请求，并且还假惺惺地赏给他家属十万钱，用来料理丧事。这样，公子高虽然死了，总算保住了妻子儿女的性命。
胡亥对自己的兄弟姐妹尚且如此，对天下的老百姓就更加凶狠暴虐了。在赵高的怂恿下，他不仅征发成千上万的民工来继续修建阿房宫和骊山墓，而且还制定了比秦始皇时期还要残酷的法律，拼命地搜刮和镇压全国的老百姓。据古书上记载，当时征发的劳役，比过去多30倍；征收的赋税，比过去多20倍；官府杀了人，就把他们的尸体扔在街市上。老百姓实在活不下去了，纷纷拿起武器，走上反抗的道路。到公元前209年7月，也就是胡亥即位的第二年，终于在大泽乡（今安徽宿县东南）爆发了陈胜、吴广领导的农民大起义。
但是，胡亥这个昏庸狂妄的家伙，根本不相信天下会发生农民起来造反的事。有一个官员刚从东方视察回来，马上向胡亥报告了陈胜、吴广造反的消息。谁知胡亥听了，竟然大发雷霆，把那个官员关进了监狱。后来，陈胜、吴广占领了陈县（今河南淮阳），刘邦、项羽等人也纷纷起兵响应，声势十分浩大。胡亥仍然不相信，又召来几十个博士和儒生，问他们这究竟是不是真的。那些博士和儒生马上走过去，对胡亥说：“这些农民是真的造反啦，请陛下立即派遣军队去镇压吧！”胡亥听了很生气，不由得板起面孔，要发火儿。
这时候，有个叫叔孙通的儒生，却笑嘻嘻地对胡亥说：“这些人说得都不对。如今陛下英明贤圣，天下合为一家，百姓安居乐业，怎么会有人起来造反呢？陈胜、吴广那些人，不过是小偷小盗罢了，没什么了不起。陛下发一道命令，让郡县官吏把他们抓起来就是了，不值得担忧。”胡亥听了叔孙通的话，才转怒为喜，连声说：“对，对，对，是这么回事。”当时，胡亥马上提拔叔孙通做博士，还赏给他二十匹绸缎和一套新衣服。
事后，那些碰了钉子的博士和儒生，都指责叔孙通向胡亥讨好，睁着眼睛说瞎话。叔孙通说：“你们这些人太愚蠢了！我如果不这么说，能活着出来吗？”叔孙通的确是一个聪明人，他料想秦王朝早晚要垮台，就带着他的弟子逃出咸阳，一块儿投奔农民起义军去了。
到了冬天，陈胜的先头部队攻进了函谷关（在今河南灵宝东北），一直打到离咸阳只有一百里的戏（在今陕西临潼东北）。胡亥大吃一惊，急忙委派少府章邯率领几十万大军去镇压。章邯接二连三地打了几个胜仗，总算把陈胜、吴广镇压下去了。从此，胡亥更不把农民起义当作一回事，照样过着醉生梦死、花天酒地的糜烂生活。